永乐三年的季风,裹挟着太仓港的咸涩，吹动“清和”号宝船的巨帆，立于船头的太监郑和（王一钧 饰），望向波涛翻涌的西海，这是他第三次踏上下西洋征途，怀揣“扬国威于四海，通有无于八方”的帝王使命，他更想在波诡云谲的海上丝路，为大明劈开一条和平的通途——不是刀光剑影的征服，而是舟楫相通的联结。
航行至马六甲海峡,猝不及防的风暴撕裂海面，巨浪如山，舰队在狂涛中救下一艘遭海盗围攻的波斯商船，船头站着浑身湿透的异族少女阿依莎（王格格 饰），她紧攥一枚青铜星盘，眼中燃着不屈的火焰：作为波斯王室后裔，家族祖传的航海星图遭海盗觊觎，她被迫亡命海上，当郑和的舰队与海盗船队狭路相逢，刀光剑影间，阿依莎的星盘竟与郑和手中的《过洋牵星图》发出幽微共鸣——似有古老星辰在低语，一场垄断香料贸易、切断东西方商路的惊天阴谋，随这共鸣悄然浮出水面。
从最初的互相试探到后来的生死与共,郑与阿依莎在惊涛骇浪中结下深厚情谊，郑和以“牵星术”辨航向，用“更路簿”定岛礁，带领舰队穿越暗礁密布的巽他海峡；阿依莎则凭借波斯古星象学预判风暴，在“黑水洋”的狂风中为舰队指引生机，当船队抵达古里国，却发现昔日繁华港口已沦为海盗据点：当地权贵与海盗勾结，以武力垄断香料市场，和平的帆影被血色笼罩。
面对危机,郑和并未诉诸武力，他以“共享太平之福”的邦交智慧，联合当地商贾，用丝绸、瓷器与茶叶打破僵局；更以大明海师的“水阵”震慑海盗，促成《通商条约》的签订，让香料之路重归繁荣，离别时，阿依莎将祖传“星月航海图”赠予郑和：“这图上画着波斯湾的季风，也画着南海的星辰——我们的船队终将归航，但海风会把故事，吹到每一个有港口的地方。”
23集的航程,从爪哇稻田到锡兰佛塔，从马六甲市集到天方海岸，是流动的历史长卷，更是文明的对话，当永乐帝的敕令与异邦星图交织，当宝船与商船并肩，《郑和下西洋沧海新途》以勇气为帆，以智慧为舵，在波涛间刻下“各美其美，美美与共”的永恒印记——这趟沧海新途，终驶向人类命运共同体的远方。
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